【NSCLC】ペメトレキセドの維持療法は連続してするべきか、それとも観察期間を設けた後が良いのか
Randomized Phase III Trial Comparing Switch-Maintenance Pemetrexed With Observation Followed by Pemetrexed at Progression in Advanced NSCLC
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32543258/
【目的】
2つの第III相試験では、プラチナ併用化学療法後にペメトレキセドを維持投与すると、進行非扁平非小細胞肺がん（NSCLC）の全生存期間（OS）と無増悪生存期間（PFS）が延長することが示されている。
しかし、これらの試験では対照群では進行時にペメトレキセドを投与された患者はほとんどおらず、パフォーマンスステータス（PS）は2名が不適格であり、参加者の中には高齢者がほとんどいなかった。
本研究では、白金倍加化学療法後の進行時のペメトレキセドと即時切り替え維持療法を比較検討した。
【方法】
IIIB/IV期の非扁平NSCLC、18歳以上、PS 0-2、カルボプラチン/ビノレルビンの4コース投与後に無増悪の患者を対象に、ペメトレキセドの即時維持療法を受けるか、観察後に増悪時にペメトレキセドを投与するかを無作為に選択した。
主要評価項目はOS、副次評価項目はPFS、毒性、健康関連QOL（HRQoL）とした。
【結果】
は2014年5月から2017年9月までの間に105例が無作為化された。
年齢中央値は67歳、36％が70歳以上、9％がPS2、91％がステージIV、47％が女性であった。
観察群では、73％が進行時にペメトレキセドを投与された。
維持群の患者では、全生存期間が数値的に長く（中央値12.0 vs. 10.0ヵ月；p = 0.10）、統計学的に有意に長いPFS（中央値3.1 vs. 1.9ヵ月；p < 0.01）であった。
ベースラインの特徴を調整した多変量解析では、OSの改善（HR 0.65、95％CI 0.42-1.01；p = 0.05）とPFSの有意な改善（HR 0.53、95％CI 0.35-0.80；p < 0.01）の傾向がみられた。毒性やHRQoLに有意差は認められなかった。
【結論】
対照群の73％の患者が進行時にペメトレキセドを投与された場合、スイッチ維持型ペメトレキセド療法によるOSの延長とPFSの有意な延長の傾向がみられた。
▶︎今では標準療法となっているpemetrexedのメンテナンス療法ですが、根拠となったparamount試験においてはプラセボ群の後治療にpemetrexedは3%程度しかはいっていませんでした。
▶︎なので、もしparamount試験において後治療（特に観察期間後＝プラセボ投与後）にpemetrexedが入っていたら結果が変わっていたかもしれません。
▶︎本論文はそのような仮説のもと行われた試験だと思います。
▶︎結果としては間を空けずに、すぐにpemetrexedを投与した方がOSもPFSも有意に改善するといったもので、これまでの標準治療を覆すことはありませんでした。
▶︎やはり、観察期間をあけてしますと、そもそもpemetrexedを受ける機会が減ってしまうからなのでしょか。（観察群では２３％の患者群でpemetrexedは入っていない）
▶︎現在標準治療のKEYNOTE189レジメンもメンテナンスでpemetrexed＋pembが入っていますが、比較的忍容性が高い薬剤を受けるチャンスを逃さないことが重要だと改めて感じました。
【NCSLC】PD-L1≧1%に対する1st lineでのNIVO+IPI vs Chemo（CheckMate227）
Nivolumab Plus Ipilimumab in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancerta
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31562796/
背景：進行非小細胞肺癌（NSCLC）の患者を対象とした前臨床研究では、特にPD -L1において、ニボルマブとイピリムマブの併用療法の方が、ニボルマブ単剤療法よりも奏効率が高い。
NSCLC患者におけるニボルマブとイピリムマブの長期的な利益を価するにはデータが必要となる。
方法：オープンラベル、Ⅳ期、PHⅢ、1st lineの試験。
NIVO+IPI vs NIVO vs Chemo（1:1:1）
PD-L1≧1%が対象（パート1bはPD-L1<1%）
主要エンドポイントは、PD-L1発現レベルが1％以上の患者における化学療法と比較した、ニボルマブとイピリムマブの全生存率。
結果：PD-L1発現レベルが1％以上の患者では、全生存期間の中央値はニボルマブとイピリムマブの併用で17.1か月vs14.9か月（P = 0.007）、2年全生存率はそれぞれ40.0％と32.8％。奏効期間の中央値は、23.2か月 vs6.2か月でした。
PD-L1発現レベルが1％未満の患者では全生存期間の利益も観察され、期間の中央値は17.2か月（95％CI、12.8〜22.0）でニボルマブとイピリムマブを併用した場合と12.2か月（95％CI、 9.2から14.3）化学療法。
試験に参加したすべての患者の全生存期間の中央値は、ニボルマブとイピリムマブの併用で17.1か月（95％CI、15.2〜19.9）、化学療法で13.9か月（95％CI、12.2〜15.1）でした。
全集団におけるグレード3または4の治療関連の有害事象を有する患者の割合は、ニボルマブとイピリムマブの併用で32.8％、化学療法で36.0％でした。
結論：ニボルマブとイピリムマブを併用した一次治療では、PD-L1の発現レベルとは無関係に、NSCLC患者の化学療法よりも全生存期間が長くなりました。より長いフォローアップで新たな安全性の懸念は生じませんでした。
▶︎けっこう複雑な試験だなと思いました。そもそもNIVOはPD-L1≧5%を対象とした試験（CheckMate０２４）でChemoに対して勝つことができなかったのに、なぜ今回はPD-L1≧1%を対象としたのかがよく分かりません。しかもIPI併用も混ぜている。
▶︎まずはNIVO単剤でChemoに勝ってから、次にNIVO+IPI vs NIVOという風に手順を踏む方が明確になると思いましたが、それだと時間が掛かるからやらないのでしょうか。
▶︎結果として有意差を持ってOSを延長していますが、これがIPI併用によるものなのか、患者背景の違いによるものなのか不明確な気がします。（EMAは承認せず）
▶︎CheckMate９LAもNIVO+IPI+Chemoの合わせ技で来ているので、併用根拠があまり明確でない分、それを覆すような結果に期待したいです。
【NSCLC】EGFR M（ー）のメンテナンスにおけるペメトレキセド vs エルロチニブ
Randomized phase 3 open label study of quality of life of patients on Pemetrexed versus Erlotinib as maintenance therapy for advanced non squamous non EGFR mutated non small cell lung cancer.
背景：非扁平上皮非上皮成長因子受容体（EGFR）変異非小細胞肺癌（NSCLC）におけるペメトレキセド維持とエルロチニブ維持を比較することを計画しました。この研究の帰無仮説は、ペメトレキセドとエルロチニブの維持の間に生活の質（QOL）に違いがないというものでした。
結果：3か月後のQL2スコアは、ペメトレキセド群で63.35（SD 24.99）、エルロチニブ群で63.01（SD 23.04）（p-0.793）でした。 1つのドメインを除いて、スコアは2つのアーム間で統計的に類似していた。下痢の領域では、エルロチニブ群で予想されたようにスコアが高かった（p-0.048）。無増悪生存期間の中央値は、ペメトレキセド群で4.5か月（95％CI 4.1〜4.9か月）であったのに対し、エルロチニブ群では4.5か月（95％CI 3.8〜5.2か月）でした（p-0.94）。全生存期間の中央値は、ペメトレキセド群の16.6か月（15.2〜17.9か月）とエルロチニブ群の18.3か月（95％CI 13.75〜22.91か月）でした（p-0.49）。方法：この研究は、オープンペメトレキセドアームとエルロチニブアームを1：1でランダム化したオープンラベル、単一センター、並行、フェーズ3のランダム化研究でした。 18歳以上の18歳以上の成人患者で、扁平上皮EGFR変異がなく、一次緩和療法で治療され、ペメトレキセドカルボプラチンを4〜6サイクル投与した後に進行性疾患が認められました。主な結果は、3か月後のQOL（グローバルヘルスステータス{QL2}）のスコアの変化でした。 200人の患者を対象とした研究では、3か月のグローバルヘルスステータススコアの変化に2つのグループ間の有意差を検出する80％のパワーがあり、アルファエラーは5％、効果サイズは0.3 SDであると推定しました。
結論：ペメトレキセド後の維持ペメトレキセドプラチナ化学療法は、EGFR変異陰性NSCLCにおいて、維持エルロチニブよりもQOLまたはイベントの結果までの時間を改善できません。
▶︎とても挑戦的な試験だと印象を受けました。日本では（世界でも？）PEM+platinaからのメンテでのPEMというのが長らく標準治療となっている中、メンテでエルロチニブにスイッチするというものです。恐らく日本でこのような臨床試験は倫理的な観点からも組みにくいだろうなと思います。その点インドならではの試験とも言えますが、結果としてもOSは同等という点が非常に興味深いです。またメンテナンスのために通院を嫌がる患者さんも一定数いらっしゃるかと思いますので、この治療レジメンが確立すれば恩恵を受ける患者さんもいらっしゃると思います。
▶︎TAILOR試験よりEGFR M（ー）を対象としてDTX＞ERLとなった点と今回のメンテでの結果の矛盾？が気になります。
【NSCLC】二次治療以降のS-1
Randomized controlled trial of S-1 versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy (East Asia S-1 Trial in Lung Cancer).
背景：分子標的療法と免疫療法の最近の進歩にもかかわらず、化学療法は進行した非小細胞肺癌（NSCLC）の管理のための実行可能なオプションのままです。進行型NSCLC患者の標準的なドセタキセル療法と比較して、セカンドラインまたはサードライン療法としての5-フルオロウラシルベースのS-1経口の有効性を評価しました。
患者と方法：以前にプラチナベースの1療法で治療された進行性NSCLCの患者は、1：1でドセタキセルにランダム化されました（日本では60 mg / m2、他のすべての試験施設では75 mg / m2、3週間サイクルの1日目） ）またはS-1（体表面積に応じて80〜120 mg /日、6週間のサイクルで1〜28日）。主要評価項目は全生存期間でした。非劣性マージンはハザード比（HR）1.2でした。
結果：合計1154人の患者（各アームに577人）が登録され、2つのアーム間でバランスの取れた患者特性が得られました。全生存期間の中央値は、S-1群とドセタキセル群でそれぞれ12.75ヶ月と12.52ヶ月でした[HR 0.945; 95％信頼区間（CI）0.833–1.073; P 1⁄4 0.3818]。 HRの95％CIの上限は1.2を下回り、S-1のドセタキセルに対する非劣性が確認されました。治療間の無増悪生存期間の差は有意ではありませんでした（HR 1.033; 95％CI 0.913–1.168; P 1⁄4 0.6080）。奏効率はS-1とドセタキセル群でそれぞれ8.3％と9.9％でした。 S-1群の時点で、EORTC QLQ-C30のグローバルヘルスステータスに有意な改善が見られました。最も一般的な副作用は、S-1群の食欲低下（50.4％）、悪心（36.4％）、下痢（35.9％）、好中球減少症（54.8％）、白血球減少症（43.9％）、脱毛症（46.6）でした。 ％）ドセタキセルアーム内。
結論：S-1はドセタキセルと同等に効果的であり、以前に治療された進行性NSCLCの患者に治療オプションを提供します。
▶︎なぜ大鵬の試験はいつもHRの95％CIの上限が1.2なのでしょか？
▶︎効果面ではDTX＋RAM＞DTX≒S-1、安全面ではS-1≧DTX≧DTX+RAMといった感じでしょうか。
▶︎他の2nd lineを対象と試験と違い、3rd line以降やPS２の患者さんが登録されているので、RAM+DTXやDTXなど他剤の選択肢のある中、salvage lineとしての位置付けになってきそうですね。
【NSCLC】ドセタキセル＋ラムシルマブ併用療法に対する医療リソース
Healthcare resource utilization in advanced non-small-cell lung cancer: post hoc analysis of the randomized phase 3 REVEL study.
目的：REVELでは、進行した非小細胞肺癌（aNSCLC）の患者と腫瘍の侵攻性が増加した患者（急速な疾患の進行（RDP）、プラチナ抵抗性疾患（PRD）、および高い症状負担（HSB））がプラセボとドセタキセルよりもラムシルマブとドセタキセルによるセカンドライン治療。この事後分析では、治療に関連する医療リソースの利用（HCRU）について説明します。
方法：ファーストラインのプラチナベースの化学療法の最中または後に進行したaNSCLC患者は、無作為化され、ドセタキセルとラムシルマブまたはプラセボのいずれかを、疾患の進行、許容できない毒性、離脱、または死亡まで受けました。
HCRUには、入院、輸血、および併用薬が含まれていました。カテゴリー変数（カウントとパーセンテージ）は、フィッシャーの正確確率検定を使用して比較されました。連続変数（平均、標準偏差（SD）、中央値、最小値、最大値）は、Wilcoxon順位和検定を使用して比較されました。
結果：患者の特徴は、治療群間でほぼ同様でした。
治療意図（ITT）集団（n = 1253）内では、平均治療期間は、ラムシルマブとコントロール群でそれぞれ19.7週間と16.9週間でした。 51.0％対54.9％の患者は、それぞれその後の抗癌治療を受けました。入院率は41.9％対42.6％（p = 0.863）、平均入院期間は14.5日対11.3日（p = 0.066）、輸血率は9.9％対12.3％（p = 0.206）、そして顆粒球コロニーの使用-刺激因子はそれぞれ41.8％対36.6％（p = 0.063）でした。 ITT集団とRDP（n = 209）、PRD（n = 360）、HSB（n = 497）を含む侵攻性疾患サブグループの両方で、治療群間のHCRUに有意差は観察されませんでした。
結論、ドセタキセルにラムシルマブを追加しても、進行性のaNSCLC疾患の患者のHCRUは増加しませんでした。これらの結果は、aNSCLC患者の治療の経済評価に役立つ可能性があります。
・HCRUとは？
入院および，特定の有害事象（例：血液学的事象）に対する併用薬・併用療法の使用に関する医療資源の利用（HCRU: health care resource utilization）
本データでは、入院、輸血、および併用薬を含まれていた
・結果
平均治療期間＝19.7w vs 16.9w
後治療率＝51% vs 54.9%
入院率＝41.9% vs 42.6%（有意差なし）
平均入院期間＝14.5d vs 11.3d（有意差なし）
輸血率＝9.9％ vs12.3％（有意差なし）
G-CSF使用率＝41.8% vs 36.6（有意差なし）
その他、Rapid群やプラチナ抵抗性群、高症状群のそれぞれのサブ解析でも有意差はなし
・結論
ドセタキセルにラムシルマブを追加しても、進行性のaNSCLC疾患の患者のHCRUは増加しませんでした。これらの結果は、aNSCLC患者の治療の経済評価に役立つ可能性があります。
【ポイント】
・RAM追加によるHCRU負担の追加がないことの実証は、DTXに対するRAM+DTXの安全性とQOLのプロファイルと一致しています。
▶︎REVEL試験ではQOLがDTX単剤と同等という報告がありましたので、その根拠となるデータとなりそうです。
・DTX単剤と入院の割合と入院期間に有意差がないことは、医療の意思決定者にとって重要な考慮事項である。
・輸血率はRAM群で低い傾向にあり、これはG3以上の貧血の頻度の差と一致している。
▶︎入院が必要になったり（特に輸血）、長い入院はDr.や病院側としても負担になってくるので、そのあたりの懸念を払拭できるデータにもなりそうです。
【NSCLC】免疫チェックポイント阻害剤後の化学療法の効果
Propensity score-weighted analysis of chemotherapy after PD-1 inhibitors versus chemotherapy alone in patients with non-small cell lung cancer (WJOG10217L).
abstract
・Chemo→ICI→Chemo vs Chemo→Chemoのレトロ解析（1439例）
・ChemoのレジメンはDTX、DTX＋RAM、S1、PEM
・主要評価項目は奏効率
・奏効率は18.9％ vs 11％で有意に改善
・PFSは2.8 vs 2.7
・OSは9.2 vs 10.4
→ICI後のChemoは奏効率は改善するがOSには反映されず
→レジメン別ではRAM＋DTXはOS（OS17.5M vs 13.5M HR0.67）で良い傾向が示された
→OSでは唯一RAM＋DTXレジメンだけコントロール群より延長していた
・ICI後のChemoでは特に口内炎が有意に増加
▶︎論文中ではICI後のChemoは奏効率は改善するがOSには寄与出来なかったという感じですが、lineが違う点やRAM＋DTXが良い傾向である点は考慮すべきところだと感じます。やはり、血管新生阻害剤とICIの相性が良さそうな感じです。
